Позитронно-эмиссионная томография в практике клинициста

Бойко Д.В., клинический ординатор кафедры госпитальной терапии №2 Челябинской Государственной Медицинской академии. Москва, Декабрь 2006

Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) – это трехмерный визуализирующий лучевой метод исследования, основанный на способности радиоактивного изотопа накапливаться в тканях, обладающих высокой метаболической активностью.

Наиболее часто используемым изотопом является 2-дезокси-2-[фтор-18]-фторо-D-глюкоза (18-ФДГ ), аналог глюкозы, в котором гидроксильная группа замещена фтором-18. Период полураспада фтора-18 равен 110 минутам, что значительно больше, нежели у других изотопов, использующихся при ПЭТ. Так же могут использоваться изотопы: кислород-15 (период полураспада 2 минуты), азот-13 (период полураспада 10 минут) и углерод-11 (период полураспада 20 минут).

Изотопы для ПЭТ производятся в специальных ускорителях элементарных частиц – циклотронах. Получить изотоп для ПЭТ в простом ядерном реакторе невозможно, поскольку радиоактивная молекула инкорпорируется в биологическую молекулу (в глюкозу, например) для того, чтобы нормально участвовать в физиологических или патологических процессах организма, что невозможно воспроизвести в реакторе. Из-за избытка протонов в ядре, во время радиоактивного распада эти изотопы излучают позитроны (положительно заряженные электроны), являющиеся формой антиматерии. Позитроны быстро соединяются с электронами, и их масса переходит в энергию. При каждом таком событии (соединение позитрона и электрона) масса переходит в энергию в виде 2 мощных гамма-лучей или фотонов аннигиляции с энергией 511 кэВ, которые распространяются на 180? друг от друга. Современные ПЭТ-системы способны мгновенно распознавать такие пары фотонов аннигиляции, что и легло в основу концепции т.н. «электрического фазирования».

История вопроса и механизм методики

ПЭТ как метод исследования стала доступна около 20 лет назад – и только сейчас она начинает занимать достойное место среди методов исследования в клинике. Первоначально ПЭТ применялась для диагностики патологии головного мозга и сердца, т.е. тех локализаций, где были доступны более дешевые методы исследования (рутинное радиоизотопное исследование или УЗИ), где была возможна постановка диагноза клинически (например, при заболеваниях головного мозга) без получения данных о метаболизме в пораженном органе.

В 1990-х годах многие клиницисты стали достойно оценивать ПЭТ как метод, позволяющий поставить диагноз, определить стадию и оценить рецидив при многих злокачественных опухолях из-за высокой тропности изотопа 18-ФДГ к злокачественным клеткам с высокой метаболической активностью. Захват 18-ФДГ происходит по тому же механизму, что и захват обычной глюкозы, однако захват 18-ФДГ останавливается на этапе фосфорилирования аэробного гликолиза, изотоп соединяется с остатком фосфорной кислоты и остается в клетке. Это и обеспечивает получение снимков в течение 30-60 минут после инъекции, когда происходит фармакокинетическое распределение препарата по организму.

С конца 1990-х годов ПЭТ стала методикой, которая зарекомендовала себя, что стимулировало быстрый рост популярности и увеличение числа специалистов по ПЭТ среди радиологов, широкое одобрение методики, в особенности среди онкологов. Появлению рутинной ПЭТ способствовала доступность изотопа 18-ФДГ, чей период полураспада равен 110 минутам, таким образом, изотоп мог быть доставлен в любую клинику на расстояние 100 миль от любого крупного города США. На Ежегодном Симпозиуме Радиологов в Скоттсдейле в 2002 году была обсуждена настоящая и будущая роль ПЭТ с точки зрения методологии, технического обеспечения и клинической эффективности при многих заболеваниях .

Подготовка пациента к исследованию

Необходим голод в течение 4 часов (или несколько больше). В этот период пациент может употреблять только воду или некалорийные напитки для обеспечения гидратации и увеличения диуреза. Необходимо исследовать уровень глюкозы крови – он не должен превышать 13 ммоль/л. Высокие уровни глюкозы крови могут снизить захват 18-ФДГ клетками опухоли и ухудшить качество исследования, поэтому следует подумать о повторном проведении исследования, если уровень глюкозы выше 20 ммоль/л. Высокие уровни инсулина вследствие недавнего употребления углеводистой пищи, либо после его экзогенного введения, могут привести к значительному захвату изотопа мышечной тканью, что ухудшает качество исследования (Рисунок 1).

Пациенту следует избегать повышенной физической нагрузки за день до исследования, а после инъекции ФДГ следует расслабиться, прекратить разговаривать, жевать, необходимо избегать гипервентиляции – для того, чтобы минимизировать физиологический захват 18-ФДГ мышечной тканью. В особенности это касается пациентов с опухолями головы и шеи (необходимо свести к минимуму захват изотопа гортанными и жевательными мышцами). Некоторые авторы рекомендуют использовать бензодиазепины для релаксации мышц [6]. Применение мочегонных и/или катетеризация мочевого пузыря для уменьшения кумуляции изотопа в моче зависит от клинической ситуации и решения врача.

В настоящее время в литературе не сообщается о серьезных побочных эффектах после внутривенного введения 18-ФДГ. После введения изотопа пациент обычно ждет 50-60 минут для более равномерного его распределения в организме, а затем (перед выполнением снимков) мочится для уменьшения кумуляции и повышенной активности изотопа в мочевом пузыре. И, хотя возможно сделать снимок всего тела за 1 сессию, правильным считается снимок от основания черепа до середины бедра. Рутинное исследование головного мозга не проводится в большинстве центров, поскольку 18-ФДГ относительно нечувствителен к церебральным метастазам, особенно при их небольших размерах. Нижние конечности снимаются тех случаях, когда есть подозрение на их поражение специфическим процессом. Общее время сканирования зависит от площади изучаемой поверхности, протокола исследования и используемого оборудования. В обычных случаях исследование занимает 1 час (при сканировании от основания черепа до середины бедра) стандартным ПЭТ-сканером. С недавним введением в практику мерцающего кристалла ускорения LSO и ПЭТ/КТ общее время сканирования снизилось до 30 минут и менее.

Важные анамнестические данные, которые следует выяснить до исследования

Таблица 1 демонстрирует важные данные анамнеза, о которых следует помнить врачу, либо которые необходимо узнать у больного для оптимального ведения пациента и интерпретации данных ПЭТ.

Подтвержденная или заподозренная беременность, лактация	Прекратить лактацию на 6 часов после введения 18-ФДГ, проанализировать соотношение риск-эффективность ПЭТ при беременности
Ранний послеоперационный период/состояние после открытой биопсии	Ожидать повышенного захвата изотопа в месте проведения операции; желательно исследование проводить через 4 недели минимум после операции [9]
Недавняя химиотерапия	Возможен измененный захват 18-ФДГ опухолью, возможны реактивные изменения (костный мозг, тимус); желательно проводить ПЭТ через несколько недель после химиотерапии или сразу перед следующим курсом химиотерапии
Недавняя лучевая терапия	Возможны постлучевые воспалительные изменения, желательно обеспечить 3-месячный перерыв между лучевой терапией и ПЭТ [9]
Применение колониестимулирующих факторов (например, Г-КСФ)	Может быть повышена активность костного мозга; желательно сделать перерыв на несколько недель после последнего назначения Г-КСФ для оптимальной оценки костного мозга
Воспалительные процессы (инфекции, абсцессы, саркоидоз)	Хорошо известные случаи ложноположительных результатов ПЭТ; необходима осторожность при трактовке результатов в таких случаях
Другие значимые характеристики (клаустрофобия, трудности с положением лежа у пациента	Возможно, потребуется вмешательство или изменение протокола сканирования

Визуализация, нормальное распределение изотопа и артефакты при сканировании

Ослабление излучения изотопа является большой проблемой ПЭТ, поскольку совокупность путей движения обоих фотонов с энергией 511 кэВ должна по определению «покрывать» всю ширину тела пациента. Однако эта проблема неплохо решается с помощью коррекционных алгоритмов – программ, которые встраиваются в протокол сканирования. С появлением систем ПЭТ/КТ, вероятно, появятся еще более отработанные коррекционные алгоритмы. Артефакты при ПЭТ возникают из-за того, что тело человека представляет собой не сферу, а эллипс, поэтому возможны погрешности. Артефакты могут быть обусловлены следующим:

Движением пациента во время исследования
Контаминацией из места инъекции
Предшествующим радионуклидным исследованием (незадолго до ПЭТ)
Ослаблением излучения и геометрическими искривлениями
Помехами и погрешностями (плохо отработанная статистическая методика исследования)
Мышечные артефакты распределения 18-ФДГ

У некоторых больных, которые находятся в состоянии стресса или нервничают во время исследования, возможен аномальный захват 18-ФДГ мышечной тканью. Обычной локализацией такого захвата являются группы мышц шеи, плечевого пояса и верхних конечностей. Артефакты, обусловленные движением пациента, контаминацией из места инъекции, предшествующими радионуклидными исследованиями, могут быть сведены к минимуму путем простых методик (например, обертывание пациента, обучение пациента перед исследованием, уход). Доктор Barry Siegel из Mallinckrodt Institute of Radiology , г. Сент-Луис, США заметил, что артефакты, обусловленные геометрическими искажениями, статистическими погрешностями и ослаблением излучения, могут быть несколько уменьшены путем множественных повторяющихся реконструкций изображения (в противоположность старым методам восстановления снимков по их проекциям), в результате чего данные могут быть лучше «подогнаны» к индивидуальным характеристикам пациента.

Нормальный захват 18-ФДГ в значительной степени происходит в головном мозге и мочевом пузыре и, в меньшей степени, в печени, костном мозге и почках. Захват изотопа миокардом может быть неоднородным, что зависит от телосложения пациента и сопутствующей коронарной патологии. Для снижения захвата изотопа миокардом пациенту необходимо не есть в течение ночи перед утренним исследованием, либо съесть только легкий завтрак, если исследование назначено на вторую половину дня. Доктор Mark W . Groch из Northwestern University USA доказал, что необходим мониторинг уровня глюкозы крови перед введением 18-ФДГ, целевой уровень – 15 ммоль/л. Пациенты с уровнем глюкозы более 20 ммоль/л не исследуются, а те, которые имеют уровень глюкозы в пределах 15-20 ммоль/л, подвергаются исследованию только после консультации со специалистами.

Показания к ПЭТ

В основном ПЭТ применяется для диагностики и дифференциальной диагностики злокачественных и доброкачественных опухолей. Главными показаниями для проведения ПЭТ в онкологии являются:

Диагностика впервые возникших опухолей, в том числе дифференциация доброкачественных опухолей от злокачественных
Определение стадии заболевания, включая выявление отдаленных метастазов
Оценка эффективности лечения
Оценка рецидива заболевания

Однако эти показания для проведения ПЭТ не подходят для всех видов опухолей. В типичных случаях ПЭТ способна выявить очаги поражения размером не менее 7 мм, в редких случаях – 3-4 мм (если ткань очага интенсивно поглощает изотоп). Стандартные уровни поглощения изотопа ( SUVs – отношение захвата опухолью изотопа к введенной активности) помогают в дифференциальной диагностике злокачественных и доброкачественных опухолей, SUVs при злокачественных опухолях >2,5. Показано, что ПЭТ способна изменять курс лечения при онкологических заболеваниях и избегать ненужных хирургических вмешательств у значительного числа больных. И хотя применение ПЭТ для оценки состояния головного мозга развивается медленно, выглядит обещающей методика дифференциальной диагностики болезни Альцгеймера от другой патологии головного мозга при помощи ПЭТ. Доктор David Silverman из UCLA Medical Center , Los Angeles , USA показал, что стандарты клинической диагностики болезни Альцгеймера базируются на устаревшем делении деменций на «излечимые» и «неизлечимые». Тем не менее, некоторые публикации сообщают, что ПЭТ способна поставить диагноз болезни Альцгеймера за 3 года до начала проявления клинических симптомов.

ПЭТ способна четко выявить очаги некроза в миокарде – как самостоятельно, так и в сочетании со сцинтиграфией миокарда. По снимкам можно отличить живой миокард, гибернированный миокард и некроз миокарда.

Показания к применению ПЭТ в онкологии можно представить следующим образом:

Онкологическое заболевание	Применение ПЭТ
Солитарные узлы в ткани легкого	Дифференциальная диагностика злокачественных и доброкачественных новообразований
Немелкоклеточный рак легкого	Постановка диагноза, определение стадии, рестадирование
Колоректальный рак	Постановка диагноза, определение стадии, рестадирование
Лимфома	Постановка диагноза, определение стадии, рестадирование
Рак пищевода	Постановка диагноза, определение стадии, рестадирование
Меланома*	Постановка диагноза, определение стадии, рестадирование
Опухоли головы и шеи**	Постановка диагноза, определение стадии, рестадирование
Рак молочной железы***	Первичная постановка диагноза у больных с отдаленными метастазами Рестадирование у больных с местными рецидивами или отдаленными метастазами Мониторинг ответа на лечение у больных с далеко зашедшей стадией болезни, с отдаленными метастазами, когда планируется смена терапии
Рак щитовидной железы	Рестадирование рецидивирующего или остаточного рака щитовидной железы фолликулярного происхождения после тиреоэктомии и лечения радиоактивным йодом, повышенном уровне тиреоглобулина > 10 нг/мл и отрицательном результате сканирования с йодом-131

Примечание:

*Исследование регионарных лимфоузлов сюда не относится
**Злокачественные опухоли ЦНС не включены
***Диагностика первичного очага опухоли и исследование подмышечных лимфоузлов сюда не включены

Адаптировано из статьи Kostakoglu et al и Департамента здоровья человека США.

Противопоказания к проведению ПЭТ

Сахарный диабет (суб- и декомпенсированный)
Острые инфекционные заболевания и обострения хронических воспалительных процессов.

ПЭТ в диагностике неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза

В США и странах Западной Европы лимфомы являются наиболее часто встречающимися злокачественными опухолями системы крови. В 2004 году в США ожидалось 62250 новых случаев лимфомы и 20730 случаев смерти от этого заболевания [11]. Неходжкинские лимфомы (НХЛ) являются системными заболеваниями и хирургические методы лечения здесь играют небольшую роль. НХЛ представляют собой очень разнородную группу болезней, и частота встречаемости НХЛ значительно возросла за последние десятилетия. НХЛ встречаются в 5 раз чаще, чем лимфогранулематоз (ЛГР), а смертность от НХЛ в 10 раз выше, чем от ЛГР. Программа лечения обязательно учитывает стадию и степень дифференцировки НХЛ. Главным видом лечения НХЛ является химиотерапия. Особый упор делается на лечение агрессивных форм НХЛ (промежуточной и высокой степени дифференцировки). 5-летняя выживаемость составляет 60% для быстропрогрессирующих НХЛ. Низкодифференцированные НХЛ, за исключением редких локализаций этих лимфом, являются некурабельными заболеваниями, и целью лечения является купирование симптомов и продление ремиссии.

ЛГР обычно поражает смежные группы лимфоузлов. Экстранодальное поражение при ЛГР развивается реже, чем при НХЛ. Стратегии лечения всегда зависят от стадии. ЛГР ранних стадий (стадия I и II) в сочетании с благоприятными факторами прогноза может быть лечен только местной лучевой терапией. ЛГР ранних стадий + неблагоприятные факторы прогноза или ЛГР запущенных стадий (стадия III и IV ) лечится с применением химиотерапии и/или консолидирующей лучевой терапии. Рецидивы заболевания могут быть лечены с использованием «терапии отчаяния» и/или трансплантацией стволовых клеток. В целом, прогноз благоприятен при ранних стадиях ЛГР (10-летняя выживаемость 80-85%) и значительно хуже при запущенных стадиях (10-летняя выживаемость при IV стадии – 40%).

ПЭТ высокочувствительна для диагностики классического ЛГР, агрессивных НХЛ и низкодифференцированных фолликулярных НХЛ. ПЭТ дает менее достоверные результаты при диагностике вялотекущих форм НХЛ: МАЛТ-лимфомы и лимфомы из малых лимфоцитов. ПЭТ редко используется для верификации диагноза лимфомы, так как большинство подозрительных новообразований подвергается биопсии с последующим морфологическим исследованием, что является стандартом диагностики. В некоторых случаях ПЭТ может применяться для выбора наиболее информативного участка опухоли для биопсии. ПЭТ является перспективным исследованием в отношении дифференциальной диагностики первичных лимфом ЦНС (обычно высокодифференцированных НХЛ с повышенным захватом 18-ФДГ в сравнении с серым веществом головного мозга) и церебрального токсоплазмоза (обычно не захватывает 18-ФДГ) у больных СПИДом.

В литературе недостаточно данных в отношении роли ПЭТ в стадировании нелеченных лимфом. КТ остается стандартным визуализирующим исследованием в первичной диагностике лимфом. ПЭТ лишь дополняет КТ в этом случае и не конкурирует с ним. ПЭТ компенсирует некоторые недостатки КТ: в частности, обнаружение лимфомы в лимфоузлах нормальных размеров, а также оценка состояния костного мозга, печени и селезенки. При исследовании пораженных лимфоузлов диагностическая точность ПЭТ эквивалентна или превышает таковую у КТ. Общая чувствительность ПЭТ превышает таковую у КТ на 15%, а специфичность их примерно одинакова. ПЭТ является многообещающей методикой в оценке поражения костного мозга и превосходит в этом отношении КТ, сканирование с галлием и сканирование костей. Было показано, что ПЭТ эквивалентна по достоверности биопсии костного мозга и в особенности подходит при опухолях некоторых локализаций (которые далеко расположены от задневерхних гребней подвздошных костей – типичных мест отбора материала для гистологического исследования). ПЭТ превосходит КТ и сканирование с галлием в определении поражения селезенки лимфомой. После рестадирования по данным ПЭТ лечебная тактика меняется не всегда. В целом, после ПЭТ-рестадирования стадия изменяется у 10-40% больных, а изменения в лечении происходят только у половины из них [18]. Общее сканирование организма ПЭТ без дополнительной лучевой нагрузки с улучшенной диагностической точностью (в сравнении с другими методами) до начала лечения, обеспечивает врача базисными данными о метаболизме ПЭТ-позитивного новообразования, что в особенности полезно для дальнейшей тактики ведения больного.

ПЭТ дает важную информацию о жизнеспособности опухоли, помогая отличить рубцовую ткань/некроз опухоли от активной остаточной лимфомы после завершения курса лечения. Для остаточных образований после химиотерапии ПЭТ имеет высокую отрицательную прогностическую ценность с 1-летней беспрогрессивной выживаемостью 86-100%.

Пациенты с остаточными опухолями по ПЭТ имеют гораздо более плохой прогноз – 1-летняя беспрогрессивная выживаемость 0-40%. Поскольку захват изотопа при ПЭТ не является патогномоничным только для опухолей, разумно подтвердить лимфоматозный процесс биопсией с гистологическим исследованием, перед тем как назначить агрессивную полихимиотерапию. Использование КТ/ПЭТ совместно улучшает уверенность в определении локализации и характера опухоли. Это очень ценно в определении места для биопсии опухоли, особенно в тех случаях, когда подозревается трансформация из низкодифференцированной лимфомы (где захват 18-ФДГ колеблется от низкого до среднего) в высокодифференцированную лимфому (где более значительный захват 18-ФДГ ожидается в некоторых локализациях опухоли).

Значительный интерес представляет использование ПЭТ для оценки ответа на терапию. Накапливаются сведения о том, что положительный результат промежуточной ПЭТ (после 1-4 курсов химиотерапии) имеет высокую прогностическую ценность в отношении последующего рецидива болезни. Аналогично в отношении пациентов, не ответивших на первоначальную химиотерапию, либо в отношении химиочувствительных больных, у которых развился рецидив. У них положительная ПЭТ после «терапии отчаяния» до начала высокодозной химиотерапии с пересадкой стволовых клеток имеет высокую прогностическую ценность в отношении рецидивирования заболевания. Однако отрицательный результат ПЭТ в ранний период химиотерапии или после «терапии отчаяния», проведенной перед пересадкой стволовых клеток, коррелирует с кратковременной беспрогрессивной выживаемостью.